前不久,英國《自然》雜志刊發了清華大學醫學院顏寧教授研究組在世界上首次解析人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1晶體結構的研究成果。葡萄糖是癌細胞的主要“口糧”,由于癌細胞消化葡萄糖所產生的能量不到正常細胞的15%,因此需要攝入更多的葡萄糖。那么,能否以GLUT1為靶點,開發新藥抑制它的轉運功能,阻斷葡萄糖供應、把癌細胞“餓死”呢?以GLUT1為靶點的“饑餓療法”能否治療癌癥?
“餓死”癌細胞的療法早已有之
實際上,“餓死”癌細胞的想法很早就有了。早在1971年,哈佛大學佛克曼教授就提出這一設想,通過單克隆抗體中和內皮細胞生長因子抑制腫瘤血管生成,就能切斷腫瘤細胞的血液及營養供應。這種抗腫瘤療法被稱為“抗腫瘤血管生成療法”,也被形象地稱為“饑餓療法”。1994年,哈佛大學癌癥研究中心曾采用該療法一次治愈了7只劉易斯肺癌小鼠。目前,“抗腫瘤血管生成+抗腫瘤細胞增殖”的“A+治療方案”已在許多醫院普及。
以GLUT1為靶點,開發出特異性抑制劑來阻斷葡萄糖轉運至癌細胞,讓癌細胞因缺乏營養供給而無法生存的想法,多年前就已有人提及,并為此申請了相關研究課題。不過,到目前為止還未見到任何GLUT1抑制劑在臨床上的應用。
相關抑制劑抗癌的細胞及動物實驗已經完成
GLUT是哺乳動物細胞膜上鑲嵌的“葡萄糖轉運蛋白”的統稱,它們可以作為載體將細胞外葡萄糖或其他六碳糖(己糖)跨膜轉運至細胞內。由于癌細胞以糖酵解(無氧呼吸)為主,其耗糖量遠遠大于以有氧呼吸為主的正常細胞,采用靶向GLUT1的“饑餓療法”可以讓癌細胞攝取的葡萄糖急劇減少,因而能選擇性殺死癌細胞,而對正常細胞影響較小。
目前,有人篩選出對肺癌有效的GLUT1致癌劑,其在腫瘤細胞株及荷瘤動物中的評價結果已經公開發表,顯示出較好的抗腫瘤效果。
“餓死癌細胞”離實際應用還有距離
不同的葡萄糖轉運蛋白分布在不同細胞,行使相同或不同功能,比如單糖運輸、己糖運輸、雙向運輸等,而每種細胞上分布著不止一種類型的葡萄糖轉運蛋白,這就使得GLUT1的功能被抑制后,其他葡萄糖轉運蛋白將代償其功能。以GLUT3為例,它主要分布在神經元和胎盤組織,當腦瘤患者的GLUT1被抑制后,仍然可以依賴GLUT3攝取葡萄糖,因此癌細胞還能繼續生長。同時,GLUT1還有一個易被誘導的特點,即葡萄糖水平低,它就高表達;葡萄糖水平高,它就低表達,這就使得將來使用抑制劑會面臨“水漲船高”的難題,也就是活性很難抑制或易誘發耐藥性。
雖然GLUT1蛋白質的結構已被解析出來,但基于結構的藥物設計、研發、臨床前及臨床試驗等尚未開始,還有大量工作要做,包括解決上述特異性及誘導性等方面的問題,也需要耗費巨大的財力、物力和人力,現在就一味憧憬它美好的抗腫瘤臨床應用前景,似乎為時過早。